專業人員
藉由調製的聲音短暫抑制耳鳴 KELLY M. REAVIS, VANESSA S. ROTHHOLTZ, QING TANG,1 JEFF A. CARROLL, HAMID DJALILIAN,AND FAN-GANG ZENG
藉由調製的聲音短暫抑制耳鳴

作者: KELLY M. REAVIS, VANESSA S. ROTHHOLTZ, QING TANG,1 JEFF A. CARROLL, HAMID DJALILIAN,AND FAN-GANG ZENG
出處: JOURNAL OF THE ASSOCIATION FOR RESEARCH IN OTOLARYNGOLOGY. 2012;13(4):561-71

.前言:
耳鳴是沒有任何外在刺激下的聲音感知,影響15%的人口。因為廣泛地使用娛樂和通訊裝置,使得耳鳴的報告持續增加中,尤其是孩童和軍事有關的噪音暴露退役軍人。嚴重耳鳴中斷日常的功能從睡眠到工作,常常導致焦慮、憂慮和其他苦惱的行為。儘管密集的研究和發展,從藥物手術至雷射磁刺激,目前對於耳鳴沒有治癒方法。這情況可能改變因為目前在耳鳴的了解和治療的架構轉變。相對於傳統觀看耳鳴的架構視為是一個耳疾病,耳鳴現在被廣為接受為一個腦部疾病。聽覺周邊的聽力喪失可能是必要的,但不是充分的使耳鳴發生。動物實驗已顯示因聲音創傷、耳毒藥物或其他方式造成耳蝸傷害在中樞聽覺路徑產生明顯改變。一個改變是重新再組合音調頻率結構對應(tonotopic map),聽損區域皮質神經被調音成正常聽力區域的邊緣地帶。儘管不清楚是否這個邊緣頻率的過度呈現是耳鳴的神經相關聯性,在皮質音調頻率結構對應中耳鳴頻率的偏向已被描述在人類耳鳴患者,認為皮質重組在耳鳴產生中扮演一個明顯的角色。另一個改變是從耳蝸和至聽覺皮質的中樞聽覺路徑的整體過度活化,包括增加自發性活動、神經纖維增加一連串的同步或充滿放電、在神經纖維之間增加空間的同步。因為減少自發的和驅使的活動典型地被觀察到在聽覺神經層次,以回應耳蝸傷害、耳鳴的假設神經相關性,這會反映出增加中樞獲得。
傳統使用外在聲音以遮蔽耳鳴聲,典型的純音和白噪音。因為恢復聽力和語言理解力所造成的功效,助聽器和更多最近耳蝸植入器同樣能夠產生明顯耳鳴緩解。因此,諮詢和認知訓練能夠增強遮蔽和聲音增強助益,藉由提高潛在神經機制的了解所引導,最近處置被設計成新穎的聲音以嘗試治療假設的耳鳴根源。例如,促進側抑制(lateral inhibition),不包含耳鳴頻率能量的頻譜凹口(spectrally notched)的聲音已在人類個體中被顯示出能減少耳鳴響度,減少想像的和適應不良的中樞獲得,聲音被選擇地增強在助聽器區域中並且在人類個體中被顯示出緩解耳鳴。最近動物研究也同樣顯示這種根源治療方式的可行性,藉由刺激迷走神經以反轉皮質改變,或是在噪音暴露之後防止皮質重塑藉由提供一個豐富的聽覺環境。這些根源治療策略是有希望的,他們應該被視為正在發展中的研究因為他們在方法學上的限制或對於人類耳鳴患者的助益缺乏一個高等級證據,這需要仍是很大的不只是全面地證實聲音治療的功效,而且尋找新穎的聲音能夠特別地有效緩解耳鳴。基於我們先前的觀察,耳鳴能夠藉由耳蝸植入器低頻率電刺激被短暫的終止,在沒有耳蝸植入器的個體上我們尋找相對應的聲學刺激以抑制耳鳴。我們專注於低頻率振幅和頻率調整過的聲音使他們在中樞聽覺路徑中能夠產生持續的、強健的和高度同步化的同步活動。我們假設這些低頻率調整過刺激產生外來同步神經活動會減少在中樞神經路徑中耳鳴相關的神經過度活動,因而提供耳鳴的短暫抑制。


材料和方法:

個體
 個體包含20位成年人(平均60歲,範圍23~76)在至少一年之中,非短暫的慢性耳鳴超過6個月。這20位患者中,16位報告雙側耳鳴,4位報告單側耳鳴,所有單側都是左耳,不知甚麼原因,20位患者只有2位是女性,這仍未被充分代表儘管事實上男性比女性更可能有耳鳴,有資格符合這篇研究,患者不能有耳鳴藥物治療方式,最近的外耳或中耳疾病,積極服用已知耳毒性藥物,購買其他耳鳴治療藥物,或是經歷嚴重憂鬱。沒有個體於耳鳴患耳是正常聽力,平均而言,個體有下斜的聽力喪失,正常聽力測驗閾值從一開始至1000Hz並且逐漸提高至中度聽力喪失至8000Hz,然而2位患者只有輕度聽力喪失(30~35 dB HL)在一個或二個頻率。在4位單側耳鳴患者中,3位在耳鳴患者比起非耳鳴患耳有更大的聽力喪失,於一個或更多聽力測驗頻率有不對稱的聽力喪失20~40dB。因為耳鳴的病因可能是多種因素,耳科因素如聽力喪失起因於老年性聽障、噪音暴露、或耳垢栓塞似乎是在20位患者中的12位耳鳴發作有關聯性,7位個體的耳鳴可能和感染性中耳炎或鼻竇炎或是兩者皆具有相關,一位個體遭受到聽力喪失和耳鳴和孩童時耳毒性藥物暴露有關。所有個體給予簽署參與研究同意書,遵從加州大學人體試驗審查委員會(Irvine’s Institutional Review Board, IRB) 的指引。

刺激:
 200毫秒持續時間的純音被使用在耳鳴相稱和響度增強試驗,主要耳鳴抑制試驗使用17種調整過和未調整過外來刺激以3分鐘持續時間,除了白噪音控制組外,還使用四種頻率範圍創造出四種刺激型態。這些刺激包含2種未調整過的聲音以純音和窄頻噪音出現, 2種調整過聲音使用振幅和頻率調整。這四種頻率範圍是75-750750-15003000-60006000-9000Hz。窄頻噪音有切斷點(cutoff, 將此頻率點以上或以下的聲音濾掉),經由使用六序列Butterworth濾波器( filter)呈現出來四種頻率範圍。振幅調整過的音調有一個固定的40Hz調整頻率以及100%調整深度。頻率調整過的音調對於75-750Hz頻率範圍有一個固定的8Hz調整頻率,對於所有其他頻率範圍有一個固定的40Hz調整頻率以及所有頻率範圍10%調整深度。在每一個頻率帶內所攜帶的頻率是依據純音、振幅調整過的音調和頻率調整過的音調去測量到的耳鳴頻率被個別化地選擇。攜帶頻率被設定成耳鳴頻率如果兩者都位於相同的頻率帶內。至於其他的頻率帶,藉由一再地增強或以0.8比例分割耳鳴頻率以設定攜帶頻率,直到最接近頻率帶的幾何中心頻率,四種頻率帶分別是237106142437348Hz。對於最低的頻率帶,他的攜帶頻率進一步被分割為二以創造出至少一種情況他的攜帶頻率低於200Hz。結果,四種頻率帶的各別的實際攜帶頻率是117±12(平均值±標準差)1103±1474265±7947492±864Hz。所有刺激由客製化的程式所產生,包含500毫秒純音使用在耳鳴相稱和響度增強試驗,以及173分鐘刺激於耳鳴抑制試驗,透過Sennheiser HDA-200頭戴式耳機頭戴式耳機呈現給個體。

 步驟:
 參與在這篇研究中,所有個體必需填寫4項調查,包含耳鳴嚴重指標 (Tinnitus Severity Index)、耳鳴障礙指標(Tinnitus Handicap Index)、貝克憂鬱量表(Beck Depression Inventory)、貝克焦慮量表(Beck Anxiety Inventory)。他們也必須參與測驗組合,包含廣泛的個案病史、耳鏡、鼓室聽力檢查、聽力圖以及耳鳴行為評估。聽力檢查是在一個雙層牆壁的聲音減弱的閉密檢查室內實行、使用一個GSI 61臨床聽力檢查儀和TDH-39頭戴式耳機以檢測205-8000Hz頻率的聽力。在耳鳴相稱試驗,個體聆聽500毫秒純音呈現在單側耳鳴患者的耳鳴患耳的對側耳或是呈現在雙側耳鳴患者較低聽力測驗閾值的那一耳。500毫秒純音的強度以一個雙階梯適應的步驟進行調控。在一個階梯中,起先強度比耳鳴更大聲,然而在另一個階梯中,起先強度比耳鳴更小聲。隨機地交互插入從兩個階梯呈現的刺激,第一個階梯刺激強度以21升規則所控制,第二個階梯刺激強度以12升規則所控制。刺激強度聚集收斂71%的時間在個體判斷它們比耳鳴更大聲或是更小聲的地方。耳鳴相符合的強度或主觀上相等的點是這兩個強度的平均值。藉由符合耳鳴響度頻率從250Hz8000Hz八度音階加上一個額外的1200Hz以使獲得相等的響度輪廓。藉由使用相同的雙階梯適應的步驟,沿著相等的響度輪廓變換頻率,一旦遍及這些頻率的響度都符合,耳鳴頻率就被決定。最後,偵測閾值於分貝聲壓位準( decibels sound pressure level, dB SPL)以及符合響度於分貝聲壓位準(dB SPL)取決於耳鳴頻率。後者減去前者測量得到耳鳴響度於分貝聲感位準(dB sensation level, dB SL)。忽略其他定量差異時,雙階梯適應的步驟也幫助訓練個體去專注在響度相關聯的變化,在主要的試驗中報告他們的耳鳴和刺激響度。
在響度增強試驗中(6),個體使用一個0-10數字量表去評估500毫秒純音的響度,0是無法聽到的,10是無法忍受地大聲。音調頻率是50040008000Hz。個別地選擇音調強度以遮蓋全部的功能範圍,開始於5dB SL以及5dB階梯。音調出現的順序是隨機的,每一次出現,個體給予一個數字價值以回應各音調,每個音調重複三次,並且三次評估值被平均以報告響度。在主要試驗中,個體使用相同的步驟如同響度增強試驗,除了那些個體必須評估耳鳴和一個3分鐘外來刺激兩者的響度。首先,個體在任何測試前報告耳鳴的基準響度,然後個體調整3分鐘刺激的出現強度以使得刺激只比他或她的耳鳴更小聲(例如:如果耳鳴響度估計值是5,然後刺激會以響度34呈現出來)。在很少情況下(小於3%的試驗),耳鳴聲感位準是低的;也就是說,1-2dB SL,外來刺激出現在相同的聲感位準。沒有個體報告他或她的耳鳴被外來刺激完全地遮蔽住。外來刺激出現在單側耳鳴患者的耳鳴患耳或是雙側不相同響度耳鳴患者的較大聲耳鳴患耳,外來刺激出現在相同音高和相同響度的雙側耳鳴患者的雙耳。當3分鐘外在刺激出現時,個體以30秒間隔報告外來刺激的響度和耳鳴的響度。耳鳴抑制被定義為在這3分鐘聲音暴露期間從它的基準響度減少百分之一耳鳴響度。對每一位個體而言,這17個刺激出現的順序是隨機的,20位個體和17個刺激總共產生340個試驗,可以進行系統性調查個體耳鳴和外來刺激的交互反應。


統計分析:
敘述性統計被計算著個體的人口統計資料和耳鳴特性。分類資料被分析使用卡方分佈,連續性資料被分析時使用獨立樣本T檢定或是無參數Mann-Whitney U檢定使用p值,在p<0.05時認為是明顯的。
 
結果:

  代表性的耳鳴抑制結果
 三分之一的試驗(100/340)90%的個體中(18/20)產生一些耳鳴抑制。平均耳鳴響度減少39%(標準差30%, 範圍0-100%)。圖1顯示出四組的代表性個別資料有/無耳鳴抑制。注意第一點,一開始刺激時的刺激響度估計低於耳鳴響度12數字值,確定我們響度平衡和耳鳴符合步驟。第二點,組別ab顯示使用40Hz振幅調整過音調有100%抑制,但是抑制和恢復有不同的時間進程。在組別a的個體需要120秒去達到100%抑制程度和同時顯示殘餘抑制(residual inhibition)(耳鳴響度是1或耳鳴幾乎聽不到)在抑制刺激關掉後至少達到90秒。組別b,在開啟抑制之後立即達到100%抑制(30秒決定內),然而很少或無殘餘抑制被觀察到。第三點,組別c顯示長時間進程有類似組別a的部分抑制,不同於組別ab顯示出很少或無抑制響度的改變,組別c的個體顯示出增加FM抑制響度從一開始刺激的5.5(中聲至中大聲)到開始刺激後60秒的7(大聲)。最後,組別d顯示出白噪音抑制對於耳鳴響度沒有效果。其次,我們分析群組和次群組抑制資料以回答下面的根本問題:哪一種聲音是最有效的?誰最可能從中受益?

 刺激特徵的相關性:
 2顯示出所有340個試驗的平均百分比抑制當作是刺激頻率範圍和刺激型式的一項功能。刺激型式(單一變量, Type III=29.2, df=4, p<0.01)和刺激頻率(Type III=20.4, df=4, p<0.01)在達到耳鳴抑制上是重要因素。相較於白噪音,兩種調整過的刺激(振幅和頻率調整)以及兩種高頻刺激(3000-6000Hz6000-9000Hz)產生更明顯地耳鳴抑制(p<0.01對於所有情況)。其他刺激型式和頻率無法產生任何比白噪音更顯著地抑制(p>0.05)。為了處理資料中偏態分佈(Skewed distribution)爭議,兩項額外的統計步驟被使用以證實和定量上述觀察到的耳鳴抑制效果。首先,線性回歸只實行在產生抑制的101個試驗上。在101個試驗中,有31個試驗是振幅調整音調,有24個試驗是頻率調整音調,有23個試驗是窄頻噪音,有20個試驗是純音,有3個試驗是白噪音。當兩者一起塑造時,兩項因素仍是顯著的(刺激型式, Type III=13.2; df=3, p<0.01; 刺激頻率, Type III=13.6; df=3, p<0.01)。在調整刺激頻率之後,所有刺激除了純音之外,比起白噪音產生更大量的抑制,以及振幅調整音調潮聲最多抑制(比白噪音多1.9,p<0.01)。在調整刺激型式之後,只有最高頻刺激,比白噪音多產生 1.5倍抑制 (p<0.01)。其次,多變量邏輯回歸模式再一次地證實兩項因素於決定發生耳鳴抑制的可能性是重要的(刺激型式, Type III=8.8; df=3, p=0.03; 刺激頻率, Type III=30.6; df=3, p<0.01)。使用白噪音當作是指定分類的比較,其他16個刺激以他們發生抑制預測的可能性排列,圖3顯示出排列的結果,調整過的高頻刺激比起未調整過的低頻刺激和白噪音(填滿的條圖)更可能抑制耳鳴。比較低頻純音(75-750Hz)13%可能性和白噪音、振幅調整過的高頻純音(6000-9000Hz)15%可能性,多四倍可能產生耳鳴抑制或是有60%預測可能性的抑制。試驗上,高頻振幅調整過的音調在20位個體中的45%9位個體產生一些抑制,包含9100%抑制,175%抑制,150%抑制,115%抑制。
 
個體特性的相關性:
 實際上,定量出對於單一刺激的最大抑制反應比起所有刺激的平均抑制更有用,圖4顯示出長方條統計圖標繪個體數目對照他們最大量的耳鳴抑制。長方條統計圖顯示出雙峰分布(Shapiro-Wilk Test of Normality, p=0.006)35%好的反應者(大於70%抑制有7)以及65%差的反應者(小於50%抑制有13)。我們 描繪個體人口統計學的特性,包含他們的年紀、噪音暴露史、失眠、憂鬱、焦慮(1的頂端)和純音閾值(1和圖5的頂端),但是沒有發現好的和差的反應者之間有明顯差異。我們也分析個體耳鳴資料(1底部),儘管沒有發現好的和差的反應者之間在耳鳴位置、持續期間、型式、嚴重度和音高有明顯差異,注意到好的和差的反應者都符合他們的耳鳴頻率約7000Hz,高出很多正常聽力(5的紅線等於20 dB HL)的邊緣頻率500-2500Hz。有趣的是,在好的和差的反應者之間唯一不同因素是兩響度相關的測量(1的解說)。相較於好的反應者,差的反應者明顯地符合他們的耳鳴到低一點的聲感位準(6比上12dB SL, p=0.02),但是高一點響度等級(64,p=0.03)。低一點位準但是較大聲的聲感通常表示嚴重響度徵召(loudness recruitment)或聽覺過敏或是兩者都有。為了揭露響度增強在耳鳴抑制的功效,在低頻(500Hz)和高頻(4000Hz8000Hz)測量響度增強功能。圖6顯示在11位差的反應者和4位好的反應者中,這些低頻和高頻的平均響度增強功能。確實,相較於好的反應者,差的反應者有1.5倍和1.8倍更陡峭的響度增強以及分別於低頻和高頻有16dB20dB更窄的動態範圍。

討論:

 比較之前的研究:
 之前聲音治療普遍地有使用遮蔽方式,外來聲音出現在完全遮蔽或是部分遮蔽住耳鳴。名詞遮蔽(masking)”此處被普遍地使用在描述經由外在聲音減少耳鳴(內在聲音)的響度,注意這個耳鳴遮蔽定義是不同於標準的聲音在聲音之上的遮蔽定義----“另一個(遮蔽)聲音的出現引起一個聲音的聽力閾值上升的步驟或數量。第一點,遮蔽目標在聲音在耳鳴上以及聲音在聲音上是不同的。第二點,定義的效果是不同的----在一位患者中響度減少以及另一位患者閾值提高。第三點,效果的時間模式是不同的:耳鳴在遮蔽聲音關掉之後能夠被遮蔽數分鐘或甚至數小時但是聽力很難被影響超過數百毫秒。至此,我們使用耳鳴遮蔽定義以比較現今的研究和之前的研究。
現今的研究和之前的耳鳴遮蔽研究在一些方面是類似的但在其他方面是不同的。現今的研究在使用外來聲音以減少耳鳴響度是類似的,現今的研究和之前的研究的不同之處是在使用外來聲音和他們對於耳鳴感知的效果。第一點,現今的研究使用調整過和未調整過的刺激,但是之前的研究典型地使用未調整過的刺激,例如純音、窄頻噪音、或白噪音。已經知道白噪音的長久歷史和廣泛使用,在現今的研究中令人驚訝的發現白噪音對於減少耳鳴響度是最無效果的。第二點,現今的研究呈現的聲音以一個固定的響度位準,那就是只有比耳鳴更小聲,然而之前的研究常常呈現聲音以一個固定聲感位準。特別地,在現今的研究中平均聲感位準是低於8dB,但是在Roberts等人研究中是在65dB。類似於完全遮蔽,現今研究的個體只聽到外來聲音並不是聽到耳鳴,20位個體中的30%6位個體表示完全抑制耳鳴。類似於聲音在聲音中的感覺的部分遮蔽,60% 的現今研究個體表示一些程度的耳鳴抑制,以及個體都聽見刺激聲和耳鳴聲,雖然出現在減少的響度位準。
近來,其他型式的聲音如不規則的音調和客製化音樂已被使用於治療耳鳴。客製化聲音的一種型式是選擇性地放大耳鳴患者聽力喪失的頻率區域。相反地,客製化聲音的另一種型式是在耳鳴頻率附近的頻率區域的能量移除或凹口(notched)”,這可能發生在聽力喪失的 區域。儘管相反的技巧方式,據報導兩種型式的客製化音樂造成明顯耳鳴減少在長期(6-12 個月)和規則(每日2-4小時)傾聽這些調整過的聲音。不知是否在先前研究中這些客製化聲音蟬聲立即耳鳴抑制類似於在現今研究中所觀察到的立即耳鳴抑制。因為耳鳴緩解直接地和使用助聽器以及耳蝸植入器有關聯,有一致的與論認為聲音的治療是令人滿意的,但是最近沒有一致認為令人滿意的聲音型式以及他們在耳鳴聲音治療的功效。


 生理機制:
 我們的觀察能夠幫忙鑑別耳鳴潛在的生理機制。第一點,我們的結果和邊緣頻率的過度表現以及和他相關的側抑制假說是不一致的,Gerken做了一個特殊預測使用低強度型式窄頻噪音,以中心頻率只高於邊緣頻率抑制耳鳴,因為它會使聽力測驗邊緣的核心表現平滑,推測是在下丘,Gerken也注意到低強度型式噪音不是一個遮蔽音,並且強調噪音的位置和型式對於耳鳴抑制效果是重要的。Gerken的側抑制模型預測兩個中間頻率帶(750-1500Hz3000-6000Hz)在現今研究中會產生最大的耳鳴抑制因為邊緣頻率是落在500-2500Hz(5)。和此預測矛盾,現今研究顯示出最大抑制是高頻刺激(6000-9000Hz),我們的結果部分符合耳鳴的中樞獲益機制,獲益動態地調整相應的任何刺激聲音響度。不一致的方面是所有調整過或未調整過的現今刺激都是響度平衡,因此如果外來刺激響度對於建立中樞獲益確實是重要的,現今刺激對於耳鳴會產生類似的效果。一致的方面是我們耳鳴個體有相對地正常響度增強顯示出比起加速的響度增強個體有更多抑制,增加中樞獲益的徵象會需要長期的適應
我們結果大部分符合耳鳴機制基於過度活化的神經活動,遍及整個中樞聽覺路徑增加自發的速率和增加神經纖維內和神經纖維間的同步。比較純音和噪音主要地產生啟動和抵銷聽覺皮質活動,現今調整過的刺激產生強健的以及聽覺上持續的驅使活動,會幫助重新建立皮質放電形態而擺脫產生耳鳴的皮質放電型態。此外,40Hz振福調整會產生強烈40Hz聽覺穩定狀態反應,增強γ節律波強有力地破壞視丘皮質的非節律波並且抽離對耳鳴的注意力。頻率調整也引起強烈聽覺穩定狀態反應,但是比振福調整產生較少抑制,因為淺的頻率調整深度(10%)被使用於現今研究中。了解潛在的神經機制對於未來耳鳴治療策略是重要的。現今研究增加聲音治療的證據,應該被設計來治療耳鳴根源而不是耳鳴的症狀。


結論:
我們研究系統性檢查主觀耳鳴和外來聲音之間的交互反應,包含傳統使用未調整過的聲音以及新的動態調整過的聲音。不同於先前的研究使用一個固定的聲壓位準或沒有特別位準,現今研究一致地顯現出響度控制位準聲音只小於耳鳴響度是無法遮蔽耳鳴。我們研究提供證據調整過的聲音在減少耳鳴響度是最有功效的,尤其是低率振福調整過的音調在耳鳴音高範圍內有高的攜帶頻率。此外,我們結果顯示耳鳴患者有較少的響度徵召或少的聽覺過敏更可能表現耳鳴抑制。需要進一步研究釐清現今抑制的潛在機制並且決定是否它會造成長期治療效益。